藥包材對藥品的穩定性起著重要作用,因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分,尤其是藥物制劑中,一些劑型本身可是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。
由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產工藝的不同,導致不恰當的材料引起活性成分的遷移,吸附甚至發生化學反應,使藥物失效,有的還會產生嚴重的副作用。要求在為藥品選擇包裝容器(材料)之前,檢驗證實其是否適用于預期用途,充分評價其對藥物穩定性的影響,評定其在長期的貯存過程中,在不同環境條件下(如溫度、濕度、光線等),在運輸使用過程中(如與藥物接觸反應,對藥物的吸附等)、容器(材料)對藥物的保護效果和本身物理、化學、生物惰性,所以在使用藥包材之前需做相容性試驗。
2、藥包材與藥品相容性試驗的原則
(一)、藥物在選擇藥包材材料、容器時,應首先考慮其保護功能,然后考慮材料、容器的特點和性能,包括化學、物理學、生物學、形態學等性能。
(二)、藥包材應具有良好的化學穩定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數在控制范圍內、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動化包裝設備等。
(三)、在評價之前藥包材與藥物應符合有關標準。
(四)、藥包材與藥物相容性試驗應考慮以下幾個方面:
1、形成包裝單元時,各包裝物應有良好的配合性。
2、包裝單元形成時,能適合特定的包裝設備。
3、包裝中的藥物,能通過藥物穩定性試驗的所有項目。
4、藥包材根據生產工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)
5、同一包裝單元中是一次至末次使用藥物的一致性。
6、對惡劣運輸、不同貯存環境的抵抗能力。
(五)、所有試驗都應根據具體的包裝形式和藥物,設計試驗方案并按《藥品非臨床研究質量管理規范》(GLP)進行實驗。
(六)、所有樣品均為上市包裝。
(七)、所有試驗均應至少取3個不同的批號。
3、試驗內容-案例
示例一:玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)
(一)材料的一致性
1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方,控制其一致性。
2、原材料的質量控制:應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性
(二)、藥用玻璃輸液瓶的質量控制:應符合GB2630-90的規定。
(三)、玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性:
1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質量應分別符合YY0169.1-94、GB5197-96及GB2630-90的規定。
2、膠塞、鋁蓋的來源:應提供生產廠家、牌號、配方。
3、上機試驗:通過上機試驗,確定所用參數(為產品推薦使用的參數)
(四)、裝藥試驗:
1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。
2、中華人民共和國藥典2015年版二部葡萄糖注射劑要求項目有:性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、細菌內毒素、無菌、含量測定、其它
3、試驗方法的選擇
(1)注射劑的裝量檢查:按藥典方法檢查。
(2)注射劑包裝容器的溫度適應性:121℃飽和蒸汽壓,30min。
(3)瓶塞與容器的配合性:抽真空至75±5kPa,維持30min,以目力檢查亞甲藍溶液是否滲入玻璃輸液瓶內。
(4)玻璃容器的耐老化試驗:按IS02230規定方法進行。
(5)玻璃容器的脫片試驗:按IS0718中方法B的規定進行抗熱沖擊性試驗,將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時,該瓶不得碎裂或有脫片。
(6)不溶性微粒檢查:按藥典方法進行。
(7)穿刺落屑試驗:按YY0169.1-94規定進行。
(8)遷移:取樣品,于40℃橫放或倒置10天,在第0、1、3、5、10天取樣,進行下列檢測:a、重金屬的遷移b、酸堿度檢查c、硫化物的遷移d、銨鹽的遷移e、鋅鹽的遷移f、5-羥甲基糠醛的檢查
(9)生物相容性
1)急性毒性試驗:取于40℃橫放或倒置10天的樣品,按GB/T16175的有關規定檢測。
2)細菌內毒素試驗:取于40℃橫放或倒置10天的樣品,按GB/T16175的有關規定檢測。
3)皮內刺激試驗:取于40℃橫放或倒置10天的樣品,按GB/T16175的有關規定檢測。
(11)、穩定性試驗:取樣品,于40℃、RH75±5%條件下橫放或倒置6個月,在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。
(12)、模擬惡劣運輸環境的試驗
光照試驗:于4500±5001x橫放或倒置10天,檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、5-羥甲基糠醛。
浸水試驗:取樣分別于水中放置30min中,暴露4h后進行含量測定。
(13)、模擬不良貯存環境的試驗:
條件1:-18℃
條件2:20℃、RH90%
條件3:55℃、RH30%
取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測。
示例二:藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例)
(一)、材料的一致性
1、應提供原材料及添加劑的來源、牌號、配方,控制其一致性。
2、鋁箔的質量控制:應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。
3、粘合劑的質量控制:確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性,應符合有關標準的規定。
4、保護劑的質量控制:確認或檢驗證實同一廠家、不同批號的材料的一致性,應符合有關標準的規定。
(二)、藥品包裝用鋁箔的質量控制:應符合GBl2255-90的規定。
(三)、與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性:
1、所用PVC的質量應符合GB5663-2000的規定
2、所用PVC的來源:生產廠、牌號、配方的一致性
3、上機試驗:通過上機試驗,確定所用參數(為產品推薦使用的參數)
4、上機試驗后的鋁塑泡罩應符合ZBC08003-87質量標準。
(四)、裝藥試驗:
1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式
2、中華人民共和國藥典2015年版二部頭孢氨芐膠囊要求項目有:鑒別、檢查(有關物質、水分、溶出度)、含量測定、其它。
3、試驗方法
(1)、配合性:鋁塑泡罩的密封性試驗
(2)、遷移
①、重金屬的遷移
②、酸度檢查
③、氯乙烯單體的遷移
④、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移
⑤、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測定)
(3)、生物相容性試驗
急性毒性試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規定檢測。
皮內刺激試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規定檢測。
(4)、穩定性試驗:取樣品,于40"C、RH75±5%條件下放置6個月,在第0、1、2、3、6個月末取樣進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。
(5)、模擬惡劣運輸環境的試驗
① 光照試驗:于4500~500h放置10天,進行外觀、內容物色澤關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。
② 浸水試驗:取樣分別于水中放置30min中,暴露4h后檢查水份。
(6)、模擬不良貯存環境的試驗:
① 條件1:-18℃
② 條件2: 20℃、RH90%
③ 條件3: 55℃、RH30%
取樣品于上述條件下分別放置72h后進行外觀、內容物色澤、含量、有關物質、囊殼、溶出度、水份檢測。
示例三 藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(以酞丁安搽劑為例)
(一)、材料的一致性
1、應提供原材料及添加劑的采源、牌號、配方,控制其一致性。
2、塑料瓶原材料的質量控制:應確認或證實同一廠家、不同批號的材料的一致性。
(二)、藥用液體塑料瓶的質量控制:應符合YYXXXX-200X的規定。
(三)、裝藥試驗:
1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式
2、中華人民共和國藥典2015年版二部酞丁安搽劑要求項目有:性狀、鑒別、檢查、含量測定、其它。
(四)、試驗方法
(1)、配合性(密封性)
(2)、遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查
(3)、生物相容性試驗
① 急性毒性試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規定檢測。
② 皮內刺激試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規定檢測。
③ 皮膚致敏試驗:取于40℃放置10天的樣品按GB/T16175的有關規定檢測。
(4)、穩定性試驗:取樣品,于40~C、RH75±5%條件下放置6個月,在第 0、1、2、3、6個月末取樣進行性狀、含量的測定。
(5)、模擬惡劣運輸環境的試驗1、光照試驗:于4500±5001x放置10天,進行性狀、含量的測定。2、浸水試驗:取樣分別于水中放置30min中,暴露4h后進行含量測定,3、跌落試驗:取樣品從1.2m處自然跌落至剛性光滑表面,不得破損。
(6)、模擬不良貯存環境的試驗:條件:-18℃20℃、RH90%40℃、自由相對濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進行性狀、含量測定。